關于上海貝奧路生物材料有限公司擬申報2019年度上海市技術發明獎項目公示

从厨房干到沙发再到卧室按照上海市科學技術委員會《關于開展2019年度上海市科學技術獎推薦工作的通知》要求,現將我單位擬申報2019年度上海市科學技術獎項目予以公示(見附件)。公示期為:2019年4月22日至2019年5月22日。

任何單位和個人若對擬申報項目有異議,可在公示期內以書面形式向本單位提出。異議應當簽署真實姓名或加蓋單位公章,并注明聯系方式。

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2019年4月22日

股骨頭壞死病因學研究進展

股骨頭無菌性壞死,也稱股骨頭缺血性壞死(Avascular necrosis of the femoral head, ANFH或Osteonecrosis of the femoral head,ONFH)是骨科常見的關節疾病之一。該疾病因股骨頭血供回流受阻或中斷導致股骨頭內細胞和組織死亡。早期股骨頭無菌性壞死沒有任何癥狀,當疾病繼續發展髖部疼痛逐步加重,限制患者關節活動和日常生活。從解剖角度而言,股骨頭結構和生物力學變化越來越明顯,直到關節塌陷和功能喪失。據不完全統計,在美國股骨頭無菌性壞死患者數量每年新增3萬例,占美國每年全髖置換手術病例的12%[1]。目前在中國大約有800萬股骨頭無菌性壞死患者,占全國人口的6‰,每年新增20余萬患者,增加了國家和患者的經濟壓力[2]。股骨頭無菌性壞死病因可分為創傷性和非創傷性兩類:因創傷造成血管中斷導致組織死亡稱為創傷性股骨頭壞死。非創傷性病因主要包括長期飲酒、服用激素、關節炎癥、糖尿病、高血脂等[3]从厨房干到沙发再到卧室。雖然眾多學者對該疾病進行了深入的研究,但是目前對非創傷性股骨頭壞死的發病機制并沒有一致意見。

1. 創傷性股骨頭壞死的病因

研究已經表明創傷性股骨頭壞死主要與股骨頭供應血管的減少和中斷有關。為分析股骨頭缺血性壞死的機理應先了解其血供系統,而目前為止學者仍未有統一結論。英國醫師Cooper[4]早在1823年就指出了股骨頭血管對于股骨頸骨折修復的重要性。他發現股骨頭血供系統由股骨頸的血管和圓韌帶的血管組成,因此,股骨頸骨折后會損傷該部分的血管,而單純依靠圓韌帶的血供難以維持骨修復所需。

此后,股骨近段(股骨頭和股骨頸)的血供成為了髖關節修復的研究熱點。1943年,Wolcott[5]對旋股內側動脈、圓韌帶血管、股骨干滋養血管的分布及其吻合進行了研究。Trueta[6]指出骺外側動脈供應股骨頭80%的血液,成為股骨頭主要供應動脈。同時他還對骺內側動脈、骺外側動脈、干骺端上下動脈等動脈分支及其吻合情況做了清楚的描述。Crock 等[7]建議將干骺端動脈細化命名為頸升動脈分支,包括前、后、上、下頸升動脈。關于股骨頸表面支持帶血管的研究相對來進展較為緩慢,長期以來,其功能和意義也未受到足夠重視。直到1949年Tucker[8]首次提出支持帶動脈的概念,支持帶血管的研究才逐漸展開。Gojda等[9]對股骨頸支持帶的解剖學分布情況,血管走形關系等進行了詳細的研究。支持帶血管起源于旋股內側動脈橫行段,沿閉孔外肌外側緣與股方肌間上行,在閉孔外肌肌腱遠側移行為深支,最后在閉孔外肌與關節囊附麗處穿過關節囊走形于支持帶內。綜上所述,目前認為旋股內外側動脈-基底環動脈-支持帶動脈三級血管供應系統更符合股骨頭頸血供的解剖學分布。而上下支持帶動脈為股骨頭最重要的營養血管之一,除此之外,部分血供來自于股骨頭圓韌帶內的小凹動脈和股骨干滋養動脈升枝。

从厨房干到沙发再到卧室由股骨頭血管的分布特點不難理解創傷性股骨頭壞死的成因。股骨頸骨折,轉子間骨折等創傷很容易引起股骨頭三級血管供應系統的破壞和中斷。加之股骨頭血管分布的特殊性,形成新的血管吻合支需要很長時間。這就導致股骨頸及轉子間創傷后股骨頭成為一片缺少血液供應的“無人區”,如果不加干預和早期治療,股骨頭病損區域便難以逆轉地進入壞死-修復-塌陷的病理進程。該現象在股骨頭和股骨頸移位骨折中尤為突出,移位骨折股骨頭缺血性壞死的發生率高達83%。骨折端未達到很好的解剖學復位也會增加創傷性股骨頭壞死的風險。

2. 非創傷性股骨頭壞死的病因

非創傷性股骨頭壞死病因繁雜,可由激素、酒精、自身免疫疾病、脂質代謝異常、關節炎癥、負重、潛水病等多種因素引起,部分患者是由于多個因素復合作用的結果。在中國,激素和酒精為引起非創傷性股骨頭壞死的兩大主要病因[10]从厨房干到沙发再到卧室。這可能與中國激素類藥物把控監管不嚴及酒精銷售無限制有關。

a. 激素病因

激素是導致股骨頭非創傷性壞死最常見的原因,也是非創傷性股骨頭壞死的獨立危險因素。不同個體對于激素的敏感性不同,激素導致股骨頭無菌性壞死與使用量和時間呈正相關性。短期低劑量使用激素一般不會導致股骨頭無菌性壞死。關于激素導致股骨頭無菌性壞死的病因學說主要有:

    • 凝血功能紊亂

長期大劑量使用激素會導致血液呈高凝低纖溶狀態,表現為血黏度及總膽固醇含量的增高。這種持續的高凝狀態和脂質代謝紊亂導致股骨頭血管微循環障礙。其中一個方面就是形成一系列微血栓。股骨頭缺血性壞死因動脈血栓造成股骨頭缺血性變化,靜脈血栓則導致血液的瘀滯,進一步加重動脈血管功能障礙。動靜脈功能障礙的聯合作用促使股骨頭髓內細胞缺氧導致水變性及死亡。因此骨內壓逐步增加,導致骨結構的變化和破壞[11]

    • 脂質代謝異常

1997年Yamamoto等[12]从厨房干到沙发再到卧室的研究表明類固醇激素能夠刺激肝臟產生過多的脂類物質,包括膽固醇、甘油三脂、膦脂,低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白含量升高而產生高脂血癥。持續高脂增加了血液粘度,在微靜脈及微動脈處形成脂肪球栓塞,從而導致骨髓間細胞的缺血壞死改變。有動物實驗研究表明,降低血脂的含量能夠顯著減低股骨頭無菌性壞死發生的幾率。這也反證了血液高凝和脂質代謝異常引起股骨頭無菌性壞死學說的合理性。脂質代謝紊亂造成的缺血性改變是引起股骨頭無菌性壞死的原因,除此之外,分子及基因水平的研究還表明,激素能夠促進骨髓間充質干細胞成脂分化。股骨頭微環境發生變化會刺激脂肪細胞產生腫瘤壞死因α(Tumor necrosis factor α,TNF α)的等細胞活性因子,這也促進了股骨頭壞死的進程發展。

b. 酒精病因

長期大量飲酒是導致酒精性股骨頭無菌性壞死的直接原因,但關于酒精導致股骨頭無菌性壞死的確切病理機制目前還沒有完全闡明。有研究表明[13]从厨房干到沙发再到卧室,其股骨頭無菌性壞死的發生可能與激素性股骨頭無菌性壞死的發生經歷了相似的病理過程。有研究顯示,股骨頭無菌性壞死的發生與酒精攝入量之間存在劑量效應關系,也于酒精的積累效應有關。過量飲酒的人群中有大約5%發生股骨頭無菌性壞死,但有很大的個體差異。這可能與除飲酒以外的其他因素及基因易感性有關。關于酒精性股骨頭無菌性壞死的成因,有研究指出:骨髓間充質干細胞的成脂分化在酒精性股骨頭無菌性壞死中起著重要作用。間充質干細胞在酒精刺激下成脂向分化,減少了修復骨壞死的干細胞,缺血區的小范圍骨壞死無法得到及時修復,而后演變成股骨頭無菌性壞死。另一方面,成脂分化產生的脂肪細胞填充、堆積在壞死骨組織中,形成高骨內壓。阻礙了股骨頭壞死區的血運循環,局部骨組織因此缺血、缺氧,最終導致骨壞死。

c. 其它病因

除凝血功能紊亂及脂質代謝異常學說之外,骨質疏松學說[14]、骨細胞凋亡學說[15]、氧化應激學說[16]从厨房干到沙发再到卧室等均為股骨頭無菌性壞死的成因提供了較為合理的解釋。但不論哪一種學說,都無法單獨解釋激素性股骨頭無菌性壞死的成因。其發生過程涉及到基因、分子、細胞、組織病理學等各層次的變化。也是多因素綜合作用、互相影響的結果。

从厨房干到沙发再到卧室綜上所述,股骨頭缺血性壞死是一種受多因素影響而發病的難治性疾病。其發生與自身的基因易感因素有關,研究已證實其與內皮型一氧化氮合酶(Endothelial NOS,eNOS)、血管內皮生長因子(Vascularendothelial growth factor,VEGF)、凝血酶原(Prothrombin)等的表達相關。除此內因,股骨頭無菌性壞死的發生還受多重外界因素的影響,例如:飲酒、吸煙、激素過量攝入、慢性疾病等。患者自身的基因敏感性外加外在危險因素的刺激,促進了股骨頭無菌性壞死的發生。這就是股骨頭無菌性壞死的二次碰撞理論。但不管何種理論解釋。股骨頭無菌性壞死的病理學進程最終歸結于一點,即股骨頭血供發生變化,股骨頭部分區域缺血、缺氧,長期以往則導致細胞水腫、壞死,而開啟了股骨頭無菌性壞死的序幕。按照病理形態學觀察將股骨頭無菌性壞死進展可分為幾個階段:首先骨髓失去造血作用,然后骨髓內脂肪、骨髓和骨小梁壞死,最后骨髓纖維化密集。病情進展至后其為幾乎不可逆過程。由于股骨頭無菌性壞死存在血運障礙這樣一個共同的病理性變化。因此,治療股骨頭無菌性壞死的方法之一就是對股骨頭血運進行重建和再生。相關方面的研究也不斷深入。


从厨房干到沙发再到卧室[1]Moya-Angeler J, Gianakos A L,Villa J C, et al. Current concepts on osteonecrosis of the femoral head[J].World journal of orthopedics, 2015,6(8):590.

从厨房干到沙发再到卧室[2]Zhao D, Yu M, Hu K, et al.Prevalence of Nontraumatic Osteonecrosis of the Femoral Head and its Associated Risk Factors in the Chinese Population: Results from a NationallyRepresentative Survey[J]. Chinese Medical Journal, 2015,128(21):2843-2850.

[3]張蒲, 顧志華, 呂喜增. 股骨頭壞死病因和病理過程的生物力學初探: 跨世紀骨傷杰出人才科技成果薈萃, 2004[C].

[4]Cooper A. A Treatise onDislocations and Fractures of the Joints[M]. Lea & Blanchard, 1844.

[5]Wolcott W E. The evolution ofthe circulation in the developing femoral head and neck. An anatomic study[J].Surg. Gynec. & Obst., 1943,185(77).

从厨房干到沙发再到卧室[6]Trueta J, Harrison M H. Thenormal vascular anatomy of the femoral head in adult man.[J]. Journal of Bone& Joint Surgery British Volume, 1953,35-B(3):442.

从厨房干到沙发再到卧室[7]Crock H V, Dickens D R V. TheBlood Supply of the Upper End of the Human Femur, Including Observations on theVenous Drainage of the Femoral Head[M]. Springer New York, 1984.

从厨房干到沙发再到卧室[8]Tucker F R. Arterial supply tothe femoral head and its clinical importance[J]. Journal of Bone & JointSurgery British Volume, 1949,31B(1):82.

[9]Gojda, John M, Kol J A.Archeologie a letecké laserové skenování krajiny[J]. 2013.

从厨房干到沙发再到卧室[10]馬勇, 馬喜洪. 股骨頭壞死病因、發病機制及治療研究進展[J]. 醫學綜述,2015(09):1574-1576.

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[12]YamamotoT, Irisa T, Sugioka Y, et al. Effects of pulse methylprednisolone on bone andmarrow tissues: corticosteroid-induced osteonecrosis in rabbits.[J]. ArthritisRheum, 1997,40(11):2055-2064.

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